丁列明

圖為丁列明在實驗室指導研發(fā)人員開展實驗。（吳 飛攝）

       他是中國僑聯(lián)在2017年推出的“新僑創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)杰出人才”之一。他帶領(lǐng)團隊經(jīng)過8年多的努力，成功研發(fā)出中國首個具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌藥——鹽酸埃克替尼（商品名：凱美納），并成功實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，打破進口藥在這一領(lǐng)域的壟斷，填補國內(nèi)空白。他就是貝達藥業(yè)股份有限公司董事長兼首席執(zhí)行官丁列明。平時，他更喜歡被稱呼為“丁博士”。
　　作為科學家、企業(yè)家，丁列明對“創(chuàng)新”情有獨鐘：“現(xiàn)代企業(yè)的競爭歸根到底是創(chuàng)新能力的競爭，自主創(chuàng)新是企業(yè)發(fā)展的根本之道。我們的第一個項目已經(jīng)證明了創(chuàng)新的價值。去年，公司成功上市，現(xiàn)在已經(jīng)市值200多億元。未來，我們還會在創(chuàng)新這條路上繼續(xù)走下去，為百姓創(chuàng)制更多用得起的好藥。”
　　　　　　　　
　　創(chuàng)業(yè)：頭腦風暴后水到渠成
　　“創(chuàng)業(yè)的想法是在一次次頭腦風暴之后產(chǎn)生的。”丁列明日程總是排得滿滿的，不過，他柔和的語氣、儒雅的氣質(zhì)卻并未因此改變。他對本報記者說：“我1992年到美國留學，1997年第一次回國。時隔5年，卻深刻感受到國內(nèi)發(fā)生了翻天覆地的變化。那時候，我在美國做駐院醫(yī)生，但時時刻刻都盼望著回到祖國的懷抱，以自己的學識報效祖國。”
　　在美國，經(jīng)過辛苦的駐院醫(yī)生階段，考取醫(yī)生執(zhí)照之后就具備了獨立執(zhí)業(yè)的資格。這不僅意味著受人尊重，同時還會帶來高收入。這正是當時丁列明在美國走的路。2000年，他順利成為病理科執(zhí)業(yè)醫(yī)師，由此也邁入了中產(chǎn)階層，生活無憂，家庭和睦，事業(yè)有成。然而，報效祖國的想法始終縈繞在他的腦海中。在一次次與朋友的交流中，他回國的意愿越來越強。
　　“交流中，我們了解到，國內(nèi)還非常缺乏高科技的創(chuàng)新藥，高端創(chuàng)新藥市場被跨國藥企所壟斷，而美國有很多醫(yī)藥創(chuàng)新項目。有沒有可能把一些好的項目帶回中國，造福中國百姓？”身處醫(yī)藥領(lǐng)域的丁列明自此暗下決心，潛心研究。
　　機會總是垂青有準備的人。2002年夏，機會來了。由張曉東、王印祥等博士設計合成的一靶向藥物獲得出色的實驗室數(shù)據(jù)。大家就下一步如何開發(fā)展開了討論。新藥開發(fā)周期長，投入大，風險高，常說10年時間、10億美元。靠自己的力量，很難在美國完成其開發(fā)的全過程。充其量，在取得某個階段性成果時，找個大藥廠，賣個好價錢。丁列明想到了祖國。中國有巨大的市場需求，國家的人才和產(chǎn)業(yè)政策又鼓勵這樣的創(chuàng)新項目。于是大家很快形成了共識：“回祖國創(chuàng)業(yè)去！”這一年是2002年，距他出國恰好10年時間。“從內(nèi)心來講，還是希望回到中國，把自己所學用到中國的科研和經(jīng)濟建設中，更好地實現(xiàn)自己的價值。”丁列明回憶說。
　　丁列明清晰地記得，那是2002年8月13日，美國阿肯色州小石城機場。他告別拼搏奮斗了10年的美國，帶著創(chuàng)新藥項目登上泛美航空公司的班機回國。“從一開始，我就是全職回國。”丁列明放棄的是10年打拼實現(xiàn)的“美國夢”。而他選擇的是艱難的新藥研發(fā)之路。他和合作伙伴成為許多人眼中的“傻子”。
　　“雖然有壓力，但是我從未有過任何猶豫。”丁列明的語氣很平淡。
　　磨煉：“噩夢”后迎來明媚陽光
　　平淡的語氣不代表一路走來平靜如水。資金鏈斷裂、心驚肉跳、前功盡棄……走在新藥研發(fā)之路上，這些可怕的詞如影隨形。
　　“從創(chuàng)業(yè)開始，我們就明白，一定會面臨各種各樣的問題，而且時刻都有失敗的危險。身邊的朋友也是一面鼓勵我們一面擔憂不已。”丁列明說。
　　資金鏈斷裂是創(chuàng)業(yè)者的噩夢，然而還是來了。“2008年，埃克替尼II期臨床結(jié)束，準備啟動Ⅲ期臨床研究，經(jīng)過計算，整個Ⅲ期研究需要資金5000萬元，光對照藥購買就需要2600萬元。當時，我們已經(jīng)欠了銀行3000萬元。屋漏偏逢連夜雨。又趕上金融危機，原來有投資意向的基金改變了決定。我們面臨資金鏈斷裂的風險。”丁列明清晰地記得，正趕上過年，大家四處湊錢，但是只能勉強還上銀行利息，根本無力啟動Ⅲ期臨床試驗。“如果不啟動Ⅲ期，那就前功盡棄了。那真的是生死存亡的關(guān)頭。”
　　就在山窮水盡之時，公司所在的余杭區(qū)政府“雪中送炭”，1500萬元人民幣的支持給丁列明帶來了希望。“之后，我們又得到了國家重大新藥創(chuàng)制專項的支持，才得以啟動Ⅲ期臨床試驗。”接下來，銀行追加了貸款，風投也投入500萬美元。最困難的時刻過去了。
　　不過，這還不是最讓丁列明心驚肉跳的時刻。
　　“我們Ⅰ期臨床選用的是健康的志愿者，主要研究藥物的安全性。II期臨床，我們開始在病人身上試驗，研究藥物的療效。第一批病人最讓我們心驚肉跳。當時5個病人有2人用藥不到10天就死亡了。研究醫(yī)生高度警覺，擔心病人死亡是否與藥物不良反應所致，臨床試驗陷入停滯。要解決這個問題，必須要搞清病人的真正死因，最好的辦法就是尸解。但病人家屬一般都不同意做尸解。值得慶幸的是，通過解釋溝通，第二例死亡病例的家屬同意尸檢，結(jié)果顯示病人是因為彌漫性腫瘤擴散導致的死亡，并非藥物引起的。“大家終于松了口氣，同時研究醫(yī)生也積累了選擇臨床研究病人的經(jīng)驗。”回想當時的一切，丁列明仍心有余悸。
　　“研究就是不斷試錯的過程。”但是，因為高額的投入，每一次錯誤都讓丁列明有切膚之痛。
　　產(chǎn)業(yè)化是創(chuàng)新藥的又一個必過之坎。“藥品的生產(chǎn)規(guī)模從實驗室的小規(guī)模到量產(chǎn)幾十公斤，涉及到的設備和各種參數(shù)完全不一樣。2009年，我們第一次幾十公斤的試產(chǎn)就失敗了。實驗室做出來的藥品正常是白色，但生產(chǎn)出來的卻是一團黑的物質(zhì)。我們完全不知道那是什么東西。也不知道是哪個環(huán)節(jié)出了問題。”丁列明說，“中試放大一次的成本就是幾百萬元人民幣。而當時又正是資金最困難的時候。還好，通過反復檢查、驗證，第二次成功了。”
　　從研發(fā)到臨床再到產(chǎn)業(yè)化，一路走來，丁列明跌跌撞撞。但是，他從未想過放棄。“也有朋友勸我們，中國的創(chuàng)新藥條件還不成熟，仿制藥錢來得快，干嗎不做仿制藥。我總說，中國不缺仿制藥。在創(chuàng)新藥這條路上，我們已經(jīng)有了基礎，我們應該發(fā)揮我們的作用，做更有意義的事。”
　　創(chuàng)新：無論何時都需要堅持
　　自古以來創(chuàng)業(yè)之路充滿著艱辛，但披荊斬棘之后摘取的果實最是甜美。
　　說起一路走來最興奮的時刻，丁列明沒有絲毫猶豫。“為了讓研究結(jié)果更有權(quán)威性，我們選擇了國內(nèi)最好的，專家最好的研究單位做臨床研究。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院的孫燕院士是行業(yè)泰斗。Ⅰ、Ⅱ期臨床研究，他是顧問。Ⅲ期臨床研究時，我們有幸請他做領(lǐng)銜研究者。我們的Ⅲ期臨床是直接和同類進口藥做頭對頭的‘雙盲’對照研究，也就是說，在研究過程中，病人、醫(yī)生以及我們自己都不知道哪個病人用了哪種藥。所以，最后‘揭盲’的那一瞬間很令人期盼。”丁列明說，“研究結(jié)果顯示，療效與安全性方面，埃克替尼均優(yōu)于對照藥。長期以來，該領(lǐng)域都被進口藥壟斷。那一刻，在場的所有人都特別興奮。”
　　一年后，凱美納獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局新藥證書，成為中國首個具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌創(chuàng)新藥。國家“十一五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項技術(shù)總師桑國衛(wèi)院士稱贊凱美納的研制成功，代表中國醫(yī)藥行業(yè)從仿制到自主創(chuàng)新的歷史性轉(zhuǎn)折。時任衛(wèi)生部部長的陳竺更是將其譽為民生領(lǐng)域的“兩彈一星”。
　　“做創(chuàng)新藥，貴在堅持。在困難的時候要堅持，在成功的時候更要持之以恒。”丁列明此言來自他的親身經(jīng)歷，“2011年，就在我們馬上就要拿到新藥證書的時候，一家跨國制藥公司派代表來到公司，出資2.5億美元希望收購我們的研發(fā)成果，我們很果斷地拒絕了。”誘惑面前的定力尤為難得。
　　“做國人用得起的抗癌藥。”這是丁列明與合作伙伴的初衷。凱美納上市時，貝達藥業(yè)最終把凱美納的價格定在了同類競爭產(chǎn)品的60%至70%。同時，他們與中國藥促會合作，推出后續(xù)免費用藥項目，即連續(xù)使用6個月且治療有效的患者，可申請后續(xù)免費用藥。截至2017年7月，貝達藥業(yè)已累計向4萬多名患者贈藥近240萬盒，市場價值60多億元。
　　“當年開展贈藥項目，就是為了減輕患者的長期治療的經(jīng)濟負擔，讓更多的患者用得起、用得上我們自主研發(fā)的創(chuàng)新成果。我們算過，迄今為止，我們贈藥約60億元，賣藥40多億元，贈藥的價值已經(jīng)遠遠超過銷售額。用藥時間最長的一名患者是2007年臨床試驗時開始用藥的，直到現(xiàn)在還在用藥。這一方面說明埃克替尼的療效好，另一方面意味著企業(yè)的負擔很重。”丁列明說，好消息是今年，凱美瑞終于進入國家醫(yī)保目錄，“這樣就能實現(xiàn)病人、企業(yè)和國家的共贏”。
　　在中國做創(chuàng)新藥，困難不少，但是丁列明初心不改。繼凱美納之后，貝達藥業(yè)目前共有在研新藥項目20余項，其中7項已經(jīng)進入臨床研究階段，3項已經(jīng)進入Ⅲ期臨床階段。
　　在創(chuàng)新的道路上，丁列明不忘初心，砥礪前行。