【財眼觀兩會】全國人大代表丁列明:資本對創(chuàng)新藥的過度追捧或?qū)е屡菽F(xiàn)象
中新經(jīng)緯客戶端3月3日電 (王全寶)每年全國兩會上,醫(yī)藥是代表委員熱議的話題。尤其是2015年中國開啟藥審系列改革后,中國創(chuàng)新藥的研發(fā)和競爭力問題更是引發(fā)代表委員們的關(guān)注。
作為新藥研發(fā)的實(shí)踐者,國家高層次人才計劃專家、國家“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)總體組專家的丁列明,在2003年創(chuàng)建貝達(dá)藥業(yè),研發(fā)出中國首個擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌藥——鹽酸??颂婺幔瑯?gòu)建了國內(nèi)領(lǐng)先的腫瘤分子靶向藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化平臺,他主持或參與國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)等課題。
當(dāng)下,中國創(chuàng)新藥競爭力如何?如何實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥由跟蹤創(chuàng)新向源頭創(chuàng)新的轉(zhuǎn)型?政府和市場如何支持創(chuàng)新藥的發(fā)展?為此中新經(jīng)緯專訪了全國人大代表、中國藥促會副會長、貝達(dá)藥業(yè)董事長兼首席執(zhí)行官丁列明。
全國人大代表、中國藥促會副會長、貝達(dá)藥業(yè)董事長兼首席執(zhí)行官丁列明
中國創(chuàng)新藥“卡脖子”技術(shù)瓶頸待突破
中新經(jīng)緯:從全球來看,目前中國創(chuàng)新藥處于什么位置?
丁列明:近年來中國醫(yī)藥市場規(guī)模增長迅速,目前已成為僅次于美國的全球第二大醫(yī)藥市場。與此同時,中國創(chuàng)新藥研發(fā)的能力和規(guī)模也逐漸提升和擴(kuò)大,新藥上市的速度越來越快,品種也越來越多,創(chuàng)新藥行業(yè)也得到大力發(fā)展。
2019年的麥肯錫報告顯示,中國的醫(yī)藥創(chuàng)新水平已從國際第三梯隊(duì)(以印度,巴西等國為代表)上升到第二梯隊(duì)(以日本和歐洲國家為代表)。
總體來說,中國創(chuàng)新藥的研發(fā)已經(jīng)有了明顯的提升和發(fā)展,已經(jīng)進(jìn)入“百家爭鳴,百花齊放”的好時期,接下來需要進(jìn)一步提升自主創(chuàng)新的水平,向first-in-class(同類第一)轉(zhuǎn)變,需要完善對藥物創(chuàng)新的定位和布局,加強(qiáng)上游和基礎(chǔ)研究、加強(qiáng)交叉學(xué)科的拓展、加強(qiáng)多方合作和資源共享。相信未來5-10年,中國將會研制出多個重磅新藥,造福于全世界的患者。
中新經(jīng)緯:如果從產(chǎn)業(yè)角度看,該如何評價中國創(chuàng)新藥的發(fā)展水平?
丁列明:從產(chǎn)業(yè)角度來看,目前中國創(chuàng)新藥研發(fā)模式大致可以分為三大方陣:第一大方陣是較早成立的,先前以做仿制藥為主的大型醫(yī)藥公司,但現(xiàn)階段已經(jīng)開始積極轉(zhuǎn)型做創(chuàng)新藥;第二大方陣是由海歸科研人士回國創(chuàng)辦的研發(fā)型醫(yī)藥公司;第三大方陣是國內(nèi)的科研院所和高校,積極探索“產(chǎn)學(xué)研”與“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”為國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)提供大力支持與拓展方向。
目前,中國不斷涌現(xiàn)出大量新興的創(chuàng)新藥公司,并有著豐富的產(chǎn)品管線布局,中國的創(chuàng)新藥研發(fā)已經(jīng)出現(xiàn)了“你追我趕”的積極上進(jìn)狀態(tài)。但要注意的是,由于中國創(chuàng)新藥起步較晚,起點(diǎn)也不夠高,國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)水平要想趕超西方發(fā)達(dá)國家的創(chuàng)新藥行業(yè)還需時日,還有很多環(huán)節(jié)需要進(jìn)一步完善,以及一些“卡脖子”的技術(shù)瓶頸有待突破。
中新經(jīng)緯:從國際比較來看,衡量創(chuàng)新藥的核心指標(biāo)有哪些?
丁列明:創(chuàng)新藥的核心首先是藥,然后是創(chuàng)新。創(chuàng)新是工具、是途徑,藥是目的、是終點(diǎn)。
從核心“藥”這個角度出發(fā),創(chuàng)新藥的首要指標(biāo)應(yīng)該包括:(1)是否能解決目前重要的未滿足的臨床需求,解決一些領(lǐng)域,比如一些腫瘤疾病和罕見疾病,無藥可醫(yī)的境地;(2)在出現(xiàn)地區(qū)甚至全球公共衛(wèi)生危機(jī)時,比如當(dāng)下形勢急迫的新冠疫情,能否快速找出應(yīng)對策略和研發(fā)出有效藥物;(3)所研發(fā)的藥物能否克服其他未滿足的臨床需求,如提高有效性,降低安全性,提高患者依從性,提高藥物可及性及價格的可負(fù)擔(dān)性。
從創(chuàng)新的角度出發(fā),創(chuàng)新的途徑和角度是多樣的。關(guān)于“創(chuàng)新”不能狹隘地理解為完全創(chuàng)新的生物作用機(jī)制和完全創(chuàng)新的生物或化學(xué)分子實(shí)體。為達(dá)到上述以“藥”為核心的終點(diǎn)目標(biāo),所采用的任何途徑都可以稱之為創(chuàng)新。比如創(chuàng)新的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、創(chuàng)新的給藥方式、創(chuàng)新的適應(yīng)癥、創(chuàng)新的臨床試驗(yàn)方案、創(chuàng)新的注冊申報方案、創(chuàng)新的商業(yè)運(yùn)作模式等等。一個即使是大家眼中所謂的結(jié)構(gòu)或功效類似的me-too或me-better,如果能解決上述領(lǐng)域內(nèi)的任何問題,也是一種很有價值的創(chuàng)新。
當(dāng)然,創(chuàng)新也沒有一個明確的界限值,創(chuàng)新的程度是多層次的,創(chuàng)新也是一個逐漸累積和深入的過程。以2011年中國首個創(chuàng)新藥“??颂婺帷迸鷾?zhǔn)上市為起點(diǎn),經(jīng)過十多年的發(fā)展至今天,中國已有幾十個創(chuàng)新藥產(chǎn)品上市,有了相當(dāng)多積淀,創(chuàng)新的認(rèn)知和創(chuàng)新的程度也有了很大的提升。正在從“微小”的創(chuàng)新走向更“重大”的創(chuàng)新,實(shí)現(xiàn)更為深層次的創(chuàng)新。
推動原始創(chuàng)新藥發(fā)展,藥企不能過于急功近利
中新經(jīng)緯:在你看來,目前以臨床價值為導(dǎo)向的中國原始創(chuàng)新藥進(jìn)展如何?
丁列明:所謂原始創(chuàng)新藥,即針對全新靶標(biāo)或全新發(fā)病機(jī)制研發(fā)的新型藥物,是治療某種疾病開發(fā)第一種藥物或者是比現(xiàn)有藥物有更顯著的治療效果的藥物。
值得驕傲的是中國新藥研發(fā)已經(jīng)從“跟蹤仿制”和“模仿式創(chuàng)新”階段,邁入原始創(chuàng)新的新階段。
特別是2008年國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)實(shí)施以來,經(jīng)過中國藥企十幾年的努力,創(chuàng)制水平不斷提高,取得了前所未有的成就:2011年中國第一個小分子靶向抗癌藥——鹽酸??颂婺岖@批上市,打破進(jìn)口藥的壟斷,填補(bǔ)了國內(nèi)空白,被譽(yù)為民生領(lǐng)域的“兩彈一星”,為中國創(chuàng)新藥研發(fā)起到了示范引領(lǐng)作用,有越來越多的企業(yè)投身到創(chuàng)新藥研發(fā)中去,獲批上市的創(chuàng)新藥數(shù)量快速增加,原來一年或者幾年獲批1個新藥,2018年中國獲批上市的自主創(chuàng)新藥數(shù)量首次突破10個,2019年增加到11個,2020年更是達(dá)到了15個,獲批上市創(chuàng)新藥的數(shù)量逐漸與美國接近,不少創(chuàng)新藥已經(jīng)接近或達(dá)到了國際先進(jìn)水平。
根據(jù)麥肯錫的研究,中國對全球新藥研發(fā)貢獻(xiàn)率上升至全球第二名。自主創(chuàng)新藥的上市造福了中國百姓,切實(shí)降低了患者的用藥負(fù)擔(dān),增強(qiáng)了中國醫(yī)療衛(wèi)生的戰(zhàn)略安全,而且還走出了國門,實(shí)現(xiàn)了中國原研新藥出?!傲愕耐黄啤?。由貝達(dá)藥業(yè)與控股子公司美國Xcovery共同開發(fā)的新一代ALK抑制劑——鹽酸恩沙替尼,即將在美國、歐洲申請上市,將成為首個由中國企業(yè)主導(dǎo)在全球上市的肺癌靶向創(chuàng)新藥,并憑借其優(yōu)異的療效和安全性,有望成為全球肺癌ALK靶向治療領(lǐng)域的best-in-class(同類最優(yōu))。
此外,跨國藥企也越來越認(rèn)可中國自主研發(fā)的創(chuàng)新藥,更愿意與中國企業(yè)開展合作,不少創(chuàng)新藥實(shí)現(xiàn)了海外權(quán)益的轉(zhuǎn)讓,由原來單純的License-in(許可引進(jìn))逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)長icense-in與License-out(對外授權(quán))并舉的態(tài)勢,去年由天境生物開發(fā)的CD47單抗以總價值30億美元與艾伯維達(dá)成戰(zhàn)略合作,創(chuàng)造了中國創(chuàng)新藥License-out新紀(jì)錄。
綜上,中國的醫(yī)藥研發(fā)結(jié)構(gòu)正在發(fā)生變化,國內(nèi)仿制藥將逐漸被壓縮,原始創(chuàng)新藥將不斷擴(kuò)大逐步成為市場主體。
中新經(jīng)緯:目前以原始創(chuàng)新為特點(diǎn)新藥研發(fā)最大的難點(diǎn)在哪里?
丁列明:原始創(chuàng)新的醫(yī)藥研發(fā)方面主要難點(diǎn)在于藥物研究的上游,即發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)、新機(jī)制,開發(fā)新方法、新思路。所以,原始創(chuàng)新藥研發(fā)必須時刻關(guān)注生命科學(xué)和生物技術(shù)前沿進(jìn)展和新突破,密切關(guān)注基礎(chǔ)研究的新趨勢和新成就,從而搶占原始創(chuàng)新藥研發(fā)的先機(jī)。
中新經(jīng)緯:從全球來看,中國進(jìn)行原始創(chuàng)新藥主要短板在哪里?
丁列明:近幾十年來,中國的新藥研發(fā)能力已經(jīng)取得了長足進(jìn)步,目前國內(nèi)已經(jīng)有不少企業(yè)具備較強(qiáng)的模仿創(chuàng)新能力,能夠快速跟蹤國外已成藥的新靶點(diǎn),進(jìn)行me-too、me-better藥物的開發(fā)。這也造成了企業(yè)為了追求短平快的產(chǎn)出,扎堆追逐熱點(diǎn),同質(zhì)化競爭嚴(yán)重,導(dǎo)致大量的資源浪費(fèi),不利于醫(yī)藥行業(yè)的長期發(fā)展。
放眼全球,高校和科研機(jī)構(gòu)是新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的主力軍,而這一過程需要長時間大量資源的投入,我們的基礎(chǔ)研究還比較薄弱,國家還需要加大相應(yīng)的投入,完善學(xué)術(shù)評價機(jī)制,促使學(xué)者能夠靜下心做研究。藥企也需加強(qiáng)與科研單位的合作,更多地把重心放到原始創(chuàng)新上來。
對于已知但尚未成藥的靶點(diǎn),國內(nèi)企業(yè)做高通量篩選方面條件不足,比如化合物庫的質(zhì)量和數(shù)量有限,因此有全新母核結(jié)構(gòu)的分子很少,hit-to-lead也需要大量投入。此外,經(jīng)過臨床前驗(yàn)證的靶點(diǎn)并不一定能夠適用于人體,未能在臨床試驗(yàn)中得到概念性驗(yàn)證(POC)而折戟的原始創(chuàng)新藥不在少數(shù),這也使得許多藥企缺乏研究原始創(chuàng)新藥的意愿。因此,推動原始創(chuàng)新藥發(fā)展,藥企不能過于急功近利,藥物篩選評價體系不能停留于對國外現(xiàn)有模型的跟蹤模仿,需要更多探索性研究,也需要得到資本的扶持。
從醫(yī)院角度而言,考慮到龐大的人口基數(shù)和患者數(shù)量,中國的醫(yī)療資源相對不足,使得絕大多數(shù)醫(yī)院以看病為主,高質(zhì)量的研究型醫(yī)院稀少,許多創(chuàng)新藥的臨床研究需求無法被滿足。
總體來說,國內(nèi)藥企向原始創(chuàng)新藥的轉(zhuǎn)變不是一蹴而就的過程,需要基礎(chǔ)研究、臨床研究和上游研究等多方面的努力。
數(shù)字化給創(chuàng)新藥的研發(fā)提供嶄新的契機(jī)
中新經(jīng)緯:在基礎(chǔ)研究、技術(shù)和工藝方面,中國創(chuàng)新藥需要怎樣的提升?
丁列明:可以說,基礎(chǔ)研究是中國從仿制藥走上創(chuàng)新藥、從me-too,me-better走向first-in-class的基礎(chǔ)。(1)是目前國內(nèi)企業(yè)存在對基礎(chǔ)研究投入有限、產(chǎn)學(xué)研結(jié)合較弱的現(xiàn)狀,今后國家和企業(yè)應(yīng)該加大在基礎(chǔ)研究方面的投入、發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)并進(jìn)行臨床前驗(yàn)證,同時加大企業(yè)與高校、研究機(jī)構(gòu)的合作,更好地推動轉(zhuǎn)化研究。(2)是國內(nèi)化合物庫的數(shù)量和質(zhì)量有限、各企業(yè)之間的信息溝通少,高通量篩選存在較大壁壘,可在國家的支持下,效仿國外藥企的資源共享的方式共享高通量篩選庫的方式來擴(kuò)大庫容,提高母核的發(fā)現(xiàn)概率,減少hit-to-lead的投入,加快先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的進(jìn)程。(3)是新藥的發(fā)現(xiàn)是多學(xué)科共同努力的結(jié)果,同時新藥研發(fā)可將計算機(jī)輔助藥物設(shè)計或結(jié)構(gòu)生物學(xué)提供的信息作為指導(dǎo),但目前不同學(xué)科的溝通交流不過,藥化學(xué)家和結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的合作比較少,加強(qiáng)多學(xué)科的交流合作是中國創(chuàng)新藥提升的一個方向。
創(chuàng)新藥物的發(fā)展離不開技術(shù)的發(fā)展,目前AI技術(shù)在藥物設(shè)計領(lǐng)域暫露頭角,中國創(chuàng)新藥企業(yè)可以國外大型藥企的方式,與AI制藥企業(yè)加強(qiáng)合作從而提高新藥研發(fā)的成功率,那么提升國內(nèi)AI技術(shù)的發(fā)展將是其中重要的一環(huán)。儀器設(shè)備是促進(jìn)藥物發(fā)展的一大關(guān)鍵因素,目前國內(nèi)大多數(shù)藥物分析檢測儀器、檢測試劑依賴于國外進(jìn)口,今后需在國產(chǎn)分析檢測設(shè)備、檢測試劑的研發(fā)方面進(jìn)一步加強(qiáng)。
藥學(xué)工藝問題貫穿新藥研發(fā)的整個過程,但是多年來國內(nèi)的研發(fā)以仿制藥為主,對創(chuàng)新藥的研發(fā)規(guī)律和認(rèn)識方面比較有限,普遍存在的問題是未在研發(fā)的相應(yīng)階段開展相應(yīng)的研究,例如在早期研發(fā)階段沒有進(jìn)行很多必要的、過多過細(xì)的研究,導(dǎo)致批間差異較大;或是忽視研究過程中的關(guān)鍵信息積累,沒有關(guān)注影響體內(nèi)行為的關(guān)鍵質(zhì)量特性的跟蹤研究等。明確各研究階段藥學(xué)研究評價的重點(diǎn)與核心,在工藝方面進(jìn)行提升與發(fā)展,全面控制藥品的質(zhì)量,構(gòu)建完整的質(zhì)量控制體系。
中新經(jīng)緯:在數(shù)字化的大背景下,創(chuàng)新藥的投入多、周期長、風(fēng)險大的問題是否可以解決?
丁列明:數(shù)字化大背景確實(shí)給創(chuàng)新藥的研發(fā)提供了嶄新的契機(jī),我們往常熟知的“需要花費(fèi)5-10億美金,10到15年時間,才能成功研發(fā)一款新藥”的說法在數(shù)字化的大背景下有望被打破。
大數(shù)據(jù)的整合分析以及依賴于大數(shù)據(jù)的人工智能(AI)可以在多個層面助力創(chuàng)新藥的研發(fā),比如:(1)理解治病機(jī)制,尋找靶點(diǎn)。以慢性粒白血病為例,從觀察細(xì)胞、發(fā)現(xiàn)染色體變異,到理解致病機(jī)理、找到藥物靶點(diǎn),前前后后花費(fèi)了近30年。AI可以將研究論文、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、醫(yī)療專利以及臨床病例統(tǒng)一建庫,并進(jìn)行深度學(xué)習(xí)。根據(jù)一定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選評估,從而大大縮短發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)的時間周期;(2)幫助設(shè)計實(shí)驗(yàn)路線以及直接執(zhí)行自動化合成或生物實(shí)驗(yàn)任務(wù),最新的AI機(jī)器人甚至可以自主發(fā)現(xiàn)高活性的催化劑;(3)虛擬試驗(yàn),節(jié)省臨床前的現(xiàn)實(shí)試驗(yàn)時間。比如一些預(yù)測藥物反應(yīng)的AI工具可以通過學(xué)習(xí)數(shù)百萬個實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和數(shù)千個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息,構(gòu)建深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),能夠預(yù)測小分子和靶點(diǎn)蛋白之間的結(jié)合反應(yīng)和最終效果,或者預(yù)測藥物在體內(nèi)的藥動學(xué)過程;(4)優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計。臨床試驗(yàn)的高失敗率是藥物開發(fā)周期漫長和效率低下的一個主要原因。
資本的過度追捧可能會出現(xiàn)泡沫現(xiàn)象
中新經(jīng)緯:從資本市場看,近兩年資本市場對創(chuàng)新藥的高度關(guān)注。在你看來是否存在泡沫現(xiàn)象?
丁列明:資本市場的支持對中國創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)特別是初創(chuàng)企業(yè)而言,猶如雪中送炭,不僅解決了他們的后顧之憂,更是助力他們快速成長發(fā)展,也意味著更多的創(chuàng)新機(jī)會和突破可能,可以讓生物醫(yī)藥公司內(nèi)在價值產(chǎn)生指數(shù)級的提升。貝達(dá)于2016年登陸資本市場,在深交所創(chuàng)業(yè)板成功上市。上市以來,組建了國內(nèi)領(lǐng)先的新藥研發(fā)體系,布局了豐富的新藥研發(fā)管線,公司新藥研發(fā)進(jìn)入快車道。研發(fā)投入及其占營業(yè)收入的比例不斷提升。
但是,資本的過度追捧可能會出現(xiàn)泡沫現(xiàn)象,新藥研發(fā)本身具有周期長、不可預(yù)測因素多、風(fēng)險高等特點(diǎn),對未盈利公司的估值,主要基于在研產(chǎn)品線的潛力以及對未來的預(yù)期,一旦在研項(xiàng)目遇到困難或者失敗,往往會引起股價的大幅波動,給投資者帶來負(fù)面影響。
相信隨著對創(chuàng)新藥估值機(jī)制的完善等,未來對創(chuàng)新藥的投資必然會回歸到創(chuàng)新的本質(zhì)價值,更加趨于理性和科學(xué)。
中新經(jīng)緯:從政府角度看,在金融面應(yīng)該有哪些進(jìn)一步支持?
丁列明:與十年前相比,中國醫(yī)藥資本市場有了非常大的變革,為創(chuàng)新藥的發(fā)展提供了有力支持。但值得注意的是,目前國內(nèi)新藥研發(fā)項(xiàng)目針對的靶點(diǎn)比較集中,聚焦于熱門靶點(diǎn),同質(zhì)化競爭比較嚴(yán)重,對于新靶點(diǎn)新機(jī)制研發(fā)項(xiàng)目和早期研發(fā)項(xiàng)目的資金支持力度還不夠,建議國家在金融機(jī)制方面加強(qiáng)引導(dǎo),鼓勵和支持企業(yè)從事新靶點(diǎn)藥物開發(fā),從me-too、me-better向first-in-class、best-in-class藥物研發(fā)的轉(zhuǎn)變,以及加強(qiáng)對早期研發(fā)項(xiàng)目的資金支持。(中新經(jīng)緯APP)