【財眼觀兩會】全國人大代表丁列明：資本對創(chuàng)新藥的過度追捧或?qū)е屡菽F(xiàn)象

中新經(jīng)緯客戶端3月3日電 (王全寶)每年全國兩會上，醫(yī)藥是代表委員熱議的話題。尤其是2015年中國開啟藥審系列改革后，中國創(chuàng)新藥的研發(fā)和競爭力問題更是引發(fā)代表委員們的關(guān)注。

作為新藥研發(fā)的實(shí)踐者，國家高層次人才計劃專家、國家“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)總體組專家的丁列明，在2003年創(chuàng)建貝達(dá)藥業(yè)，研發(fā)出中國首個擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌藥——鹽酸?？颂婺幔瑯?gòu)建了國內(nèi)領(lǐng)先的腫瘤分子靶向藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化平臺，他主持或參與國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)等課題。

當(dāng)下，中國創(chuàng)新藥競爭力如何？如何實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥由跟蹤創(chuàng)新向源頭創(chuàng)新的轉(zhuǎn)型？政府和市場如何支持創(chuàng)新藥的發(fā)展？為此中新經(jīng)緯專訪了全國人大代表、中國藥促會副會長、貝達(dá)藥業(yè)董事長兼首席執(zhí)行官丁列明。

全國人大代表、中國藥促會副會長、貝達(dá)藥業(yè)董事長兼首席執(zhí)行官丁列明

　中國創(chuàng)新藥“卡脖子”技術(shù)瓶頸待突破

中新經(jīng)緯：從全球來看，目前中國創(chuàng)新藥處于什么位置？

丁列明：近年來中國醫(yī)藥市場規(guī)模增長迅速，目前已成為僅次于美國的全球第二大醫(yī)藥市場。與此同時，中國創(chuàng)新藥研發(fā)的能力和規(guī)模也逐漸提升和擴(kuò)大，新藥上市的速度越來越快，品種也越來越多，創(chuàng)新藥行業(yè)也得到大力發(fā)展。

2019年的麥肯錫報告顯示，中國的醫(yī)藥創(chuàng)新水平已從國際第三梯隊(duì)(以印度，巴西等國為代表)上升到第二梯隊(duì)(以日本和歐洲國家為代表)。

總體來說，中國創(chuàng)新藥的研發(fā)已經(jīng)有了明顯的提升和發(fā)展，已經(jīng)進(jìn)入“百家爭鳴，百花齊放”的好時期，接下來需要進(jìn)一步提升自主創(chuàng)新的水平，向first-in-class(同類第一)轉(zhuǎn)變，需要完善對藥物創(chuàng)新的定位和布局，加強(qiáng)上游和基礎(chǔ)研究、加強(qiáng)交叉學(xué)科的拓展、加強(qiáng)多方合作和資源共享。相信未來5-10年，中國將會研制出多個重磅新藥，造福于全世界的患者。

中新經(jīng)緯：如果從產(chǎn)業(yè)角度看，該如何評價中國創(chuàng)新藥的發(fā)展水平？

丁列明：從產(chǎn)業(yè)角度來看，目前中國創(chuàng)新藥研發(fā)模式大致可以分為三大方陣：第一大方陣是較早成立的，先前以做仿制藥為主的大型醫(yī)藥公司，但現(xiàn)階段已經(jīng)開始積極轉(zhuǎn)型做創(chuàng)新藥；第二大方陣是由海歸科研人士回國創(chuàng)辦的研發(fā)型醫(yī)藥公司；第三大方陣是國內(nèi)的科研院所和高校，積極探索“產(chǎn)學(xué)研”與“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”為國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)提供大力支持與拓展方向。

目前，中國不斷涌現(xiàn)出大量新興的創(chuàng)新藥公司，并有著豐富的產(chǎn)品管線布局，中國的創(chuàng)新藥研發(fā)已經(jīng)出現(xiàn)了“你追我趕”的積極上進(jìn)狀態(tài)。但要注意的是，由于中國創(chuàng)新藥起步較晚，起點(diǎn)也不夠高，國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)水平要想趕超西方發(fā)達(dá)國家的創(chuàng)新藥行業(yè)還需時日，還有很多環(huán)節(jié)需要進(jìn)一步完善，以及一些“卡脖子”的技術(shù)瓶頸有待突破。

中新經(jīng)緯：從國際比較來看，衡量創(chuàng)新藥的核心指標(biāo)有哪些？

丁列明：創(chuàng)新藥的核心首先是藥，然后是創(chuàng)新。創(chuàng)新是工具、是途徑，藥是目的、是終點(diǎn)。

從核心“藥”這個角度出發(fā)，創(chuàng)新藥的首要指標(biāo)應(yīng)該包括：(1)是否能解決目前重要的未滿足的臨床需求，解決一些領(lǐng)域，比如一些腫瘤疾病和罕見疾病，無藥可醫(yī)的境地；(2)在出現(xiàn)地區(qū)甚至全球公共衛(wèi)生危機(jī)時，比如當(dāng)下形勢急迫的新冠疫情，能否快速找出應(yīng)對策略和研發(fā)出有效藥物；(3)所研發(fā)的藥物能否克服其他未滿足的臨床需求，如提高有效性，降低安全性，提高患者依從性，提高藥物可及性及價格的可負(fù)擔(dān)性。

從創(chuàng)新的角度出發(fā)，創(chuàng)新的途徑和角度是多樣的。關(guān)于“創(chuàng)新”不能狹隘地理解為完全創(chuàng)新的生物作用機(jī)制和完全創(chuàng)新的生物或化學(xué)分子實(shí)體。為達(dá)到上述以“藥”為核心的終點(diǎn)目標(biāo)，所采用的任何途徑都可以稱之為創(chuàng)新。比如創(chuàng)新的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、創(chuàng)新的給藥方式、創(chuàng)新的適應(yīng)癥、創(chuàng)新的臨床試驗(yàn)方案、創(chuàng)新的注冊申報方案、創(chuàng)新的商業(yè)運(yùn)作模式等等。一個即使是大家眼中所謂的結(jié)構(gòu)或功效類似的me-too或me-better，如果能解決上述領(lǐng)域內(nèi)的任何問題，也是一種很有價值的創(chuàng)新。

當(dāng)然，創(chuàng)新也沒有一個明確的界限值，創(chuàng)新的程度是多層次的，創(chuàng)新也是一個逐漸累積和深入的過程。以2011年中國首個創(chuàng)新藥“?？颂婺帷迸鷾?zhǔn)上市為起點(diǎn)，經(jīng)過十多年的發(fā)展至今天，中國已有幾十個創(chuàng)新藥產(chǎn)品上市，有了相當(dāng)多積淀，創(chuàng)新的認(rèn)知和創(chuàng)新的程度也有了很大的提升。正在從“微小”的創(chuàng)新走向更“重大”的創(chuàng)新，實(shí)現(xiàn)更為深層次的創(chuàng)新。

　推動原始創(chuàng)新藥發(fā)展，藥企不能過于急功近利

中新經(jīng)緯：在你看來，目前以臨床價值為導(dǎo)向的中國原始創(chuàng)新藥進(jìn)展如何？

丁列明：所謂原始創(chuàng)新藥，即針對全新靶標(biāo)或全新發(fā)病機(jī)制研發(fā)的新型藥物，是治療某種疾病開發(fā)第一種藥物或者是比現(xiàn)有藥物有更顯著的治療效果的藥物。

值得驕傲的是中國新藥研發(fā)已經(jīng)從“跟蹤仿制”和“模仿式創(chuàng)新”階段，邁入原始創(chuàng)新的新階段。

特別是2008年國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)實(shí)施以來，經(jīng)過中國藥企十幾年的努力，創(chuàng)制水平不斷提高，取得了前所未有的成就：2011年中國第一個小分子靶向抗癌藥——鹽酸?？颂婺岖@批上市，打破進(jìn)口藥的壟斷，填補(bǔ)了國內(nèi)空白，被譽(yù)為民生領(lǐng)域的“兩彈一星”，為中國創(chuàng)新藥研發(fā)起到了示范引領(lǐng)作用，有越來越多的企業(yè)投身到創(chuàng)新藥研發(fā)中去，獲批上市的創(chuàng)新藥數(shù)量快速增加，原來一年或者幾年獲批1個新藥，2018年中國獲批上市的自主創(chuàng)新藥數(shù)量首次突破10個，2019年增加到11個，2020年更是達(dá)到了15個，獲批上市創(chuàng)新藥的數(shù)量逐漸與美國接近，不少創(chuàng)新藥已經(jīng)接近或達(dá)到了國際先進(jìn)水平。

根據(jù)麥肯錫的研究，中國對全球新藥研發(fā)貢獻(xiàn)率上升至全球第二名。自主創(chuàng)新藥的上市造福了中國百姓，切實(shí)降低了患者的用藥負(fù)擔(dān)，增強(qiáng)了中國醫(yī)療衛(wèi)生的戰(zhàn)略安全，而且還走出了國門，實(shí)現(xiàn)了中國原研新藥出?！傲愕耐黄啤?。由貝達(dá)藥業(yè)與控股子公司美國Xcovery共同開發(fā)的新一代ALK抑制劑——鹽酸恩沙替尼，即將在美國、歐洲申請上市，將成為首個由中國企業(yè)主導(dǎo)在全球上市的肺癌靶向創(chuàng)新藥，并憑借其優(yōu)異的療效和安全性，有望成為全球肺癌ALK靶向治療領(lǐng)域的best-in-class(同類最優(yōu))。

此外，跨國藥企也越來越認(rèn)可中國自主研發(fā)的創(chuàng)新藥，更愿意與中國企業(yè)開展合作，不少創(chuàng)新藥實(shí)現(xiàn)了海外權(quán)益的轉(zhuǎn)讓，由原來單純的License-in(許可引進(jìn))逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)長icense-in與License-out(對外授權(quán))并舉的態(tài)勢，去年由天境生物開發(fā)的CD47單抗以總價值30億美元與艾伯維達(dá)成戰(zhàn)略合作，創(chuàng)造了中國創(chuàng)新藥License-out新紀(jì)錄。

綜上，中國的醫(yī)藥研發(fā)結(jié)構(gòu)正在發(fā)生變化，國內(nèi)仿制藥將逐漸被壓縮，原始創(chuàng)新藥將不斷擴(kuò)大逐步成為市場主體。

中新經(jīng)緯：目前以原始創(chuàng)新為特點(diǎn)新藥研發(fā)最大的難點(diǎn)在哪里？

丁列明：原始創(chuàng)新的醫(yī)藥研發(fā)方面主要難點(diǎn)在于藥物研究的上游，即發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)、新機(jī)制，開發(fā)新方法、新思路。所以，原始創(chuàng)新藥研發(fā)必須時刻關(guān)注生命科學(xué)和生物技術(shù)前沿進(jìn)展和新突破，密切關(guān)注基礎(chǔ)研究的新趨勢和新成就，從而搶占原始創(chuàng)新藥研發(fā)的先機(jī)。

中新經(jīng)緯：從全球來看，中國進(jìn)行原始創(chuàng)新藥主要短板在哪里？

丁列明：近幾十年來，中國的新藥研發(fā)能力已經(jīng)取得了長足進(jìn)步，目前國內(nèi)已經(jīng)有不少企業(yè)具備較強(qiáng)的模仿創(chuàng)新能力，能夠快速跟蹤國外已成藥的新靶點(diǎn)，進(jìn)行me-too、me-better藥物的開發(fā)。這也造成了企業(yè)為了追求短平快的產(chǎn)出，扎堆追逐熱點(diǎn)，同質(zhì)化競爭嚴(yán)重，導(dǎo)致大量的資源浪費(fèi)，不利于醫(yī)藥行業(yè)的長期發(fā)展。

放眼全球，高校和科研機(jī)構(gòu)是新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的主力軍，而這一過程需要長時間大量資源的投入，我們的基礎(chǔ)研究還比較薄弱，國家還需要加大相應(yīng)的投入，完善學(xué)術(shù)評價機(jī)制，促使學(xué)者能夠靜下心做研究。藥企也需加強(qiáng)與科研單位的合作，更多地把重心放到原始創(chuàng)新上來。

對于已知但尚未成藥的靶點(diǎn)，國內(nèi)企業(yè)做高通量篩選方面條件不足，比如化合物庫的質(zhì)量和數(shù)量有限，因此有全新母核結(jié)構(gòu)的分子很少，hit-to-lead也需要大量投入。此外，經(jīng)過臨床前驗(yàn)證的靶點(diǎn)并不一定能夠適用于人體，未能在臨床試驗(yàn)中得到概念性驗(yàn)證(POC)而折戟的原始創(chuàng)新藥不在少數(shù)，這也使得許多藥企缺乏研究原始創(chuàng)新藥的意愿。因此，推動原始創(chuàng)新藥發(fā)展，藥企不能過于急功近利，藥物篩選評價體系不能停留于對國外現(xiàn)有模型的跟蹤模仿，需要更多探索性研究，也需要得到資本的扶持。

從醫(yī)院角度而言，考慮到龐大的人口基數(shù)和患者數(shù)量，中國的醫(yī)療資源相對不足，使得絕大多數(shù)醫(yī)院以看病為主，高質(zhì)量的研究型醫(yī)院稀少，許多創(chuàng)新藥的臨床研究需求無法被滿足。

總體來說，國內(nèi)藥企向原始創(chuàng)新藥的轉(zhuǎn)變不是一蹴而就的過程，需要基礎(chǔ)研究、臨床研究和上游研究等多方面的努力。

數(shù)字化給創(chuàng)新藥的研發(fā)提供嶄新的契機(jī)

中新經(jīng)緯：在基礎(chǔ)研究、技術(shù)和工藝方面，中國創(chuàng)新藥需要怎樣的提升？

　丁列明：可以說，基礎(chǔ)研究是中國從仿制藥走上創(chuàng)新藥、從me-too，me-better走向first-in-class的基礎(chǔ)。(1)是目前國內(nèi)企業(yè)存在對基礎(chǔ)研究投入有限、產(chǎn)學(xué)研結(jié)合較弱的現(xiàn)狀，今后國家和企業(yè)應(yīng)該加大在基礎(chǔ)研究方面的投入、發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)并進(jìn)行臨床前驗(yàn)證，同時加大企業(yè)與高校、研究機(jī)構(gòu)的合作，更好地推動轉(zhuǎn)化研究。(2)是國內(nèi)化合物庫的數(shù)量和質(zhì)量有限、各企業(yè)之間的信息溝通少，高通量篩選存在較大壁壘，可在國家的支持下，效仿國外藥企的資源共享的方式共享高通量篩選庫的方式來擴(kuò)大庫容，提高母核的發(fā)現(xiàn)概率，減少hit-to-lead的投入，加快先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的進(jìn)程。(3)是新藥的發(fā)現(xiàn)是多學(xué)科共同努力的結(jié)果，同時新藥研發(fā)可將計算機(jī)輔助藥物設(shè)計或結(jié)構(gòu)生物學(xué)提供的信息作為指導(dǎo)，但目前不同學(xué)科的溝通交流不過，藥化學(xué)家和結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的合作比較少，加強(qiáng)多學(xué)科的交流合作是中國創(chuàng)新藥提升的一個方向。

創(chuàng)新藥物的發(fā)展離不開技術(shù)的發(fā)展，目前AI技術(shù)在藥物設(shè)計領(lǐng)域暫露頭角，中國創(chuàng)新藥企業(yè)可以國外大型藥企的方式，與AI制藥企業(yè)加強(qiáng)合作從而提高新藥研發(fā)的成功率，那么提升國內(nèi)AI技術(shù)的發(fā)展將是其中重要的一環(huán)。儀器設(shè)備是促進(jìn)藥物發(fā)展的一大關(guān)鍵因素，目前國內(nèi)大多數(shù)藥物分析檢測儀器、檢測試劑依賴于國外進(jìn)口，今后需在國產(chǎn)分析檢測設(shè)備、檢測試劑的研發(fā)方面進(jìn)一步加強(qiáng)。

藥學(xué)工藝問題貫穿新藥研發(fā)的整個過程，但是多年來國內(nèi)的研發(fā)以仿制藥為主，對創(chuàng)新藥的研發(fā)規(guī)律和認(rèn)識方面比較有限，普遍存在的問題是未在研發(fā)的相應(yīng)階段開展相應(yīng)的研究，例如在早期研發(fā)階段沒有進(jìn)行很多必要的、過多過細(xì)的研究，導(dǎo)致批間差異較大；或是忽視研究過程中的關(guān)鍵信息積累，沒有關(guān)注影響體內(nèi)行為的關(guān)鍵質(zhì)量特性的跟蹤研究等。明確各研究階段藥學(xué)研究評價的重點(diǎn)與核心，在工藝方面進(jìn)行提升與發(fā)展，全面控制藥品的質(zhì)量，構(gòu)建完整的質(zhì)量控制體系。

中新經(jīng)緯：在數(shù)字化的大背景下，創(chuàng)新藥的投入多、周期長、風(fēng)險大的問題是否可以解決？

丁列明：數(shù)字化大背景確實(shí)給創(chuàng)新藥的研發(fā)提供了嶄新的契機(jī)，我們往常熟知的“需要花費(fèi)5-10億美金，10到15年時間，才能成功研發(fā)一款新藥”的說法在數(shù)字化的大背景下有望被打破。

大數(shù)據(jù)的整合分析以及依賴于大數(shù)據(jù)的人工智能(AI)可以在多個層面助力創(chuàng)新藥的研發(fā)，比如：(1)理解治病機(jī)制，尋找靶點(diǎn)。以慢性粒白血病為例，從觀察細(xì)胞、發(fā)現(xiàn)染色體變異，到理解致病機(jī)理、找到藥物靶點(diǎn)，前前后后花費(fèi)了近30年。AI可以將研究論文、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、醫(yī)療專利以及臨床病例統(tǒng)一建庫，并進(jìn)行深度學(xué)習(xí)。根據(jù)一定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選評估，從而大大縮短發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)的時間周期；(2)幫助設(shè)計實(shí)驗(yàn)路線以及直接執(zhí)行自動化合成或生物實(shí)驗(yàn)任務(wù)，最新的AI機(jī)器人甚至可以自主發(fā)現(xiàn)高活性的催化劑；(3)虛擬試驗(yàn)，節(jié)省臨床前的現(xiàn)實(shí)試驗(yàn)時間。比如一些預(yù)測藥物反應(yīng)的AI工具可以通過學(xué)習(xí)數(shù)百萬個實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和數(shù)千個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息，構(gòu)建深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，能夠預(yù)測小分子和靶點(diǎn)蛋白之間的結(jié)合反應(yīng)和最終效果，或者預(yù)測藥物在體內(nèi)的藥動學(xué)過程；(4)優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計。臨床試驗(yàn)的高失敗率是藥物開發(fā)周期漫長和效率低下的一個主要原因。

資本的過度追捧可能會出現(xiàn)泡沫現(xiàn)象

　中新經(jīng)緯：從資本市場看，近兩年資本市場對創(chuàng)新藥的高度關(guān)注。在你看來是否存在泡沫現(xiàn)象？

　丁列明：資本市場的支持對中國創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)特別是初創(chuàng)企業(yè)而言，猶如雪中送炭，不僅解決了他們的后顧之憂，更是助力他們快速成長發(fā)展，也意味著更多的創(chuàng)新機(jī)會和突破可能，可以讓生物醫(yī)藥公司內(nèi)在價值產(chǎn)生指數(shù)級的提升。貝達(dá)于2016年登陸資本市場，在深交所創(chuàng)業(yè)板成功上市。上市以來，組建了國內(nèi)領(lǐng)先的新藥研發(fā)體系，布局了豐富的新藥研發(fā)管線，公司新藥研發(fā)進(jìn)入快車道。研發(fā)投入及其占營業(yè)收入的比例不斷提升。

但是，資本的過度追捧可能會出現(xiàn)泡沫現(xiàn)象，新藥研發(fā)本身具有周期長、不可預(yù)測因素多、風(fēng)險高等特點(diǎn)，對未盈利公司的估值，主要基于在研產(chǎn)品線的潛力以及對未來的預(yù)期，一旦在研項(xiàng)目遇到困難或者失敗，往往會引起股價的大幅波動，給投資者帶來負(fù)面影響。

相信隨著對創(chuàng)新藥估值機(jī)制的完善等，未來對創(chuàng)新藥的投資必然會回歸到創(chuàng)新的本質(zhì)價值，更加趨于理性和科學(xué)。

　中新經(jīng)緯：從政府角度看，在金融面應(yīng)該有哪些進(jìn)一步支持？

　丁列明：與十年前相比，中國醫(yī)藥資本市場有了非常大的變革，為創(chuàng)新藥的發(fā)展提供了有力支持。但值得注意的是，目前國內(nèi)新藥研發(fā)項(xiàng)目針對的靶點(diǎn)比較集中，聚焦于熱門靶點(diǎn)，同質(zhì)化競爭比較嚴(yán)重，對于新靶點(diǎn)新機(jī)制研發(fā)項(xiàng)目和早期研發(fā)項(xiàng)目的資金支持力度還不夠，建議國家在金融機(jī)制方面加強(qiáng)引導(dǎo)，鼓勵和支持企業(yè)從事新靶點(diǎn)藥物開發(fā)，從me-too、me-better向first-in-class、best-in-class藥物研發(fā)的轉(zhuǎn)變，以及加強(qiáng)對早期研發(fā)項(xiàng)目的資金支持。(中新經(jīng)緯APP)