醫藥界的“中國合伙人”

　　【2013年8月13日，國際著名醫學權威雜志《柳葉刀》全文發表了一個由中國企業研制的抗癌新藥——埃克替尼的Ⅲ期臨床研究結果，成為第一個在該雜志上發表臨床研究結果的中國創制新藥。該試驗對埃克替尼（凱美納）和吉非替尼作為二三線藥物治療非小細胞肺癌的安全性和有效性進行了比較，證實埃克替尼與吉非替尼相當或更優。這是全球首個此類藥物的頭對頭比較的研究。

　　《柳葉刀》同期刊發的編者按高度評價了這一新藥：埃克替尼是中國第一個真正意義上自主研發的抗癌藥，開創了中國抗腫瘤藥物研制的先河，代表了腫瘤領域的一個里程碑，是一個完美的成功案例。

　　凱美納的背后是貝達藥業股份有限公司，一個新藥的橫空出世讓他們異軍突起，成為中國醫藥創新的樣板：那么，他們啟動這一偉大夢想的鑰匙是什么呢?】

　　貝達藥業，是10年前3位年輕的海歸博士夢想之路啟程之地。在這里，他們十年磨一劍，誕生了一個海外團隊回國研發并推向市場的重大新藥——凱美納。

　　在貝達，既能讓人們回味創新之路的艱辛，也能同享成功之后的自豪，更能看到未來中國實現創新夢想的希望。今天的貝達人說：“我們很慶幸，選擇了一條正確的道路。”

　　在今年很火的一部電影《中國合伙人》中，上世紀80年代，3位有著不同經歷的中國青年在大學校園中相識、相知，從一個破舊的廠房開始了英語培訓學校的創業歷程。

　　他們的故事透射出了很多當代青年企業家走過的路，在我國醫藥領域就有一個經歷極其相似的團隊，同樣是3位年輕人，同樣有著海外經歷，同樣與一個破舊的廠房有著不解之緣，同樣心懷夢想。

　　這3位“醫藥合伙人”就是貝達藥業的3個創始人：醫學博士丁列明、生物物理學博士王印祥、醫用化學博士張曉東。他們各有所長，涵蓋了新藥研發的上、中、下游。他們都是留學美國，學成之后帶著技術和項目，于2003年回國創業，開始了艱難的創業之路。

　　由于對埃克替尼研發項目前景的信心，已經有了一定經濟實力的丁列明成為了最早的股東之一，并在之后擔任了貝達藥業的董事長。另兩個大股東都來自杭州，所以今天的貝達藥業落戶在了杭州的余杭。

審評專家們眼前一亮

　　凱美納的通用名是埃克替尼，一種靶向性表皮生長因子受體酪氨酸撤酶抑制劑(EGFR-TKI)。

　　美國科學家Stanly Cohen在1960年首次發現表皮細胞生長因子(EGFR)，并因此獲得了1986年的諾貝爾醫學獎。近年來，這一靶點被視作人類攻克肺癌的希望，制藥企業競相進行相關藥物的研發。埃克替尼也是針對這一靶點的，當時幾家跨國公司已有產品進入臨床研究。

　　幾位海歸博士2003年3月回國后，在中國醫學科學院藥物所繼續進行埃克替尼的早期研究。當時簡陋的科研條件著實讓研發團隊吃了不少苦頭。埃克替尼的動物試驗需要用裸鼠做，先讓裸鼠患上腫瘤，然后觀察藥物的效果。當時是11月，藥物所的動物房是老樓改造的，沒有常溫空調設備，冬天靠暖氣取暖。不巧的是，那年北京還沒供暖就鬧了一場寒流，患病的裸鼠全都凍死了。兩個月的試驗功虧一簣。

　　2005年，埃克替尼完成了臨床前研究。那時，我國的新藥研發尚未起步，整個醫藥市場都被仿制藥占據，審評中心的專家們每天接到的都是毫無新意且不知真假的仿制藥申請。2006年，貝達的博士們帶著埃克替尼的臨床試驗申請，緊張而自信地坐在了國家藥監局藥品審評中心的評審會場。雖然是一家名不見經傳的小公司拿著一個完全創新的研究成果來報批，但還是令審評專家們眼前一亮，而科學嚴謹務實的匯報，讓這次評審十分順利地通過了。

　　一個在理論研究和動物實驗中都有很好效果的化合物，在人身上不一定就是好藥，這一點博士們心知肚明。因此，臨床試驗從一開始就如履薄冰，幾度險些夭折。

　　“好馬配好鞍”。貝達從一開始就確定要選擇中國最好的臨床試驗機構，他們找到了北京協和醫院。當時協和醫院接受的臨床試驗項目基木上都來自跨國企業，臨床藥理基地的領導在電話中一聽是小企業，電話里就直接拒絕了。貝達藥業總裁兼首席科學家王印祥只好選擇“闖宮”，爭取到了半個小時的面談機會，結果一聊就是1個半小時，從國際腫瘤治療研究進展聊到藥品的設計初衷和治療機理，切中了專家的興趣點。第二天，人家就接到了協和醫院同意接受這個項目的喜訊，專家感慨說：“他們不是商人，是干實事的專家。”

向強者挑戰

　　2008年，貝達藥業開始布局埃克替尼的Ⅲ期多中心臨床研究。當時市場上兩種同類藥物已經名聲鶴起,2003年，美國FDA批準吉非替尼上市。2004年，世界上第二個靶向抗癌藥厄洛替尼在美國問世。

　　在設計Ⅲ期臨床試驗方案的時候，參與者之間有一個很大的爭議：要不要和吉非替尼做雙盲的對照性試驗？之前的新藥都是與安慰劑對比，或者與化療藥進行對比。當時吉非替尼已經上市了，如果埃克替尼再跟安慰劑對比，很可能審批不能通過；而如果跟化療藥對比，雖然能上市，但在今后的市場銷售中很難跟與其競爭。專家們建議直接跟吉非替尼做頭對頭的雙盲對照試驗，因為從動物實驗和前期臨床研究的結果已經可以看出，埃克替尼相對于吉非替尼是有優勢的。

　　試驗方案設計出來之后，博士團隊發現Ⅲ期臨床的預算達到6000萬元，光買進口藥就需要2600多萬元，但他們還是堅定自己內心的抉擇，選擇了27家國內著名醫院的400個晚期肺癌患者進行雙盲比對試驗。到目前為止，埃克替尼仍然是全球唯一一個在Ⅲ期臨床試驗中采用陽性靶向藥物對照試驗的抗癌藥。

　　揭盲的日子是2011年6月15日，在中國醫學科學院腫瘤醫院孫燕院士的辦公室里。Ⅲ期臨床試驗的盲底委托第三方公司上海泰格醫藥有限公司著名統計專家、中國醫學統計學會主委蘇炳華教授設計，兩組外觀一樣的藥物，每盒藥有號碼，號碼掌握在第三方公司手里。當謎底揭開的剎那間，全場沸騰。這個結果不但預示著一個影響腫瘤治療的新藥物誕生，也預示著中國的新藥研發終于在世界舞臺上邁出了第一步。

　　貝達人給埃克替尼起了一個好聽的名字：凱美納。它的拉丁文意思是“肺的健康食品”。

醫藥界的“兩彈一星”

　　凱美納的橫空出世，給中國醫藥界帶來了驚喜！

　　2011年8月12日，建國以來最高規格的新藥上市會在人民人會堂舉行。這是我國第一個在國際腫瘤大會上正式報告的水分子靶向抗癌藥，也是國內首個擁有自主知識產權的靶向抗癌藥。它打破了小分子靶向藥物領域國外大型制藥企業的壟斷，標志著我國的藥物創新有了質的突破。時任全國人大副委員長桑國衛在上市會上對凱美納給予了極高的評價：凱美納的成功，為實現我國從仿制向創新，從醫藥大國到醫藥強國的歷史性轉變作出重要貢獻。原衛生部部長陳竺說：“這項重大突破，我認為是我們民生領域內，堪比‘兩彈一星’成果的重大突破！”

　　一直以來，我國的醫藥市場上除了外資企業的進口藥，就是自己生產的仿制藥，因而我國的《藥品管理法》等一系列法律法規都是針對仿制藥管理而制定。作為建國以來我國首個自主研發的真正走在世界前列的化學藥，凱美納的研發改變了外國人眼中“中國無新藥”的歷史，同時也為我國開創出了一套適合于新藥的政策體系。

　　2012年，凱美納被列入美國權威機構發布的新藥研發年度報告，成為該報告有史以來第一個獲得國際機構認可的中國創制新藥。同時，凱美納還獲科技部“十一五”國家科技計劃執行突出貢獻獎、世界知識產權組織(WIPO)和中國國家知識產權局聯合頒發的“專利金獎”及浙江省科學技術一等獎。

行走在創新路上

　　一家企業不能僅靠一種產品生存。貝達藥業有著眾多優秀的科研人員，凱美納只是開始，能否研發出下一個具有國際影響力的新藥，對他們是一個考驗。

　　“現在貝達藥業有11個1.1類的新藥處在不同階段研發中，但只有凱美納上市銷售。如果單靠這個產品的銷售收入支撐這么多研發項目，壓力非常大。”丁列明表示，現有的在研產品會采用不同的方式，有些做到一定階段后會考慮技術轉讓，實現階段性的價值，但要把中國市場的權益留在自己手里。

　　貝達藥業的產品線上“一枝獨秀”的局面馬上就會被打破。該公司預計不久后會上市一個急性淋巴性白血病的首仿藥。今年9月底，貝達與美國安進公司共同建立的合資企業-貝達安進制藥有限公司已正式掛牌，推進安進公司抗癌藥物Vectibix（帕妥木單抗）在中國的市場化，令中國患者受益，預計近年內能夠上市。

　　凱美納的成功不僅對貝達現有項目的推進增強了信心，還吸引了很多海外研究團隊的目光。不久時，一位海歸博士帶著一個已經進入Ⅲ期臨床的糖尿病藥物研發項目，輾轉多處找到了貝達的聯系電話。他們都希望借助貝達比較成熟的平臺，推進新產品的上市。貝達藥業已然成了這些團隊首選的合作伙伴。

　　貝達藥業5位國家“千人計劃”專家在凱美納成果發布兩周年學術大會上集體亮相（左起：胡邵京、王印祥、丁列明、譚芬來、朱凌宇）

在祖國做全球領先的事

　                        　　——訪貝達藥業股份有限公司董事長丁列明

　　一家2002年底才成立的公司在中國的醫藥行業中只能算是少年派，但在新藥研發領域卻是先行者。這樣一家公司帶來的不只是一種新藥，研發過程于監管者而言是一次革新，于行業更是一次變革。

　　學者出身的貝達藥業股份有限公司董事長丁列明，談及科研滔滔不絕，談及產品有著抑制不住的自豪感，談及政策完善更是由衷的懇切。

凱美納難復制

　　健康報：凱美納的研發成功已經成為我國“重大新藥創制”專項的樣板工程，它對我國在制藥領域創新的作用體現在哪些方面？

　　丁列明：凱美納的研發過程是一個時代的產物。現在的研發環境已經完全不同，因此過程上說完全重復是不可能的，但其中有一些創新的思路卻是很樂意和人家分享的。

　　凱美納的成功可以主要歸結為兩點：一是嚴謹扎實的基礎研究，二是政策扶植到位。我國對新藥的安全性和有效性的要求越來越嚴格，新藥必須經得起嚴格的科學審評，經得起臨床試驗的檢驗，更要經受市場的考驗。凱美納的Ⅲ期臨床試驗是與已經上市的吉非替尼進行頭對頭的隨機雙盲對照性試驗，我們的自信也是來源于扎實的動物試驗和前期的臨床試驗研究結果。

　　另外，政策扶植在凱美納研發中起到了至關重要的作用。國家“重大新藥創制”專項不但提供了資金支持，而且國家藥審中心還專門為重大專項開辟審批綠色通道。作為“千人計劃”專家團隊主導研究的項目，國家也提供了相應的人才政策支持。在對創新項目的扶植過程中，國家的政策也在不斷調整，政策的著眼點越來越契合實際。

　　凱美納催生出新藥審評審批政策和制度設計上的很多創新，這是它除了治病救人外，另一個重要貢獻。

　　健康報：在貝達藥業今后的研發中，將如何借助于政策的力量，推出更多的研發成果？

　　丁列明：貝達藥業現在有11個1.1類新藥在研，有幾個也被列入了“重大新藥創制”專項。從資金方面看，專項提供了數額不小的引導資金，它的作用更多地體現在政策層面和品牌效應。在國家政策的宣傳中，研發成果屢屢被媒體和文件提及，在專家領域和社會層面產生的影響力會讓產品在上市前后得到更多的支持。

　　同時，我認為在重大新藥創制項目對中小研發型企業的支持力度尚需進一步加強。中小企業的研發沒有產品銷售收入作為支撐，更容易面臨資金方面的困境，因為創新的成敗直接關系到他們的生存和發展。

　　2008年正值全球性的金融危機，凱美納剛剛要開始Ⅲ期臨床試驗，需要的資金量非常大，那時專項資金的支持就是雪中送炭，同時它也帶動了地方財政和金融機構的資金投入，試驗才得以順利進行。

　　另外，資金在支持方式上應該更加務實，而不是“聽故事”給錢。對于好的項目，可以先給一部分啟動資金，根據項目進展情況分階段投入，投入力度可以逐步增加。

95%的市場等待拓荒

　　健康報：凱美納2011年上市以來已經取得了不俗的市場業績，今后的增長趨勢如何？會有什么樣的障礙因素？

　　丁列明：去年凱美納的銷售額是3.1億元，今年將達到5億元 。隨著專家和患者對國產抗癌靶向藥物的更加認可，銷售額日益增長。

　　凱美納在新藥準入階段得到了各項政策的支持，但也遇到很多困難，如招標難、進院難、推廣難和進醫保目錄難等。凱美納已上市兩年，完成招標的只有6個省份，全國95%的醫院還配不到這一藥品，如果相關配套政策不能及時跟上，僅靠“重大新藥創制”專項的扶植，還是孤掌難鳴，大大影響了它的臨床應用。

　　我認為，創新藥應豁免招標流程，因國家本來就給了創新藥自主定價權，招標對它沒有實際意義。我們已主動選擇價格為進口藥的60%~70%，實際招投標過程中，因是獨家品種，質量層次又高，價格一般不會明顯降低。有時，因沒有如預期砍價，價格不降反升，讓醫院和患者都感到無所適從。因此，招標并不影響創新藥的價格，但卻大大影響了其進院使用。

　　醫保對于創新藥也是一個“軟肋”，現在凱美納只在浙江省和部分地市進入了醫保目錄。在青島，我們配合當地政策，嘗試通過談判機制分擔患者的負擔，效果非常好。

　　健康報：凱美納從回國研發到上市也經歷了10年，回看貝達藥業選擇的這條路，您有什么樣的感悟?

　　丁列明：我們很慶幸，選擇了一條正確的道路。如果我們不選擇回國，充其量只能在美國完成階段性研究，最后把項目轉讓給某一跨國公司。而在中國，我們完成了研究的全過程，把實驗的成果轉化為惠及病人的產品，打破了進口藥的壟斷，經濟效益和社會價值都十分顯著，同時實現了我們海歸人才的價值，這是時代給予我們的機會。

　　中國人在自己的國家完成了一件全球領先的事情，能夠造福于同胞，這種成就和榮譽感不是金錢可以替代的。回想埃克替尼研發中的種種困難和成功后的種種誘惑，我們慶幸自己堅持住了。

成功不只有幸運

　　在很多業內人士看來，貝達藥業是中國制藥行業中少見的幸運兒。

　　3位海歸博士回國創業趕上了我國經濟蓬勃發展之時，正值用人之際，“千人計劃”的出臺讓擁有5名國家級高技術人才的貝達盡享政策福利。

　　2006年，埃克替尼進入臨床試驗趕上了我國對仿制藥市場的整治力度達到高潮，中國正需要實實在在的創新藥振奮藥界士氣，因此他們的出現讓藥審中心的官員們眼前一亮。在臨床試驗中更是好運連連。

　　2008年，埃克替尼進入Ⅲ期臨床試驗，需要大量的資金支持他們被納入了剛剛啟動的“重大新藥創制”專項，不但帶來了大量的資金，在后期的準入政策方面也亮起了一路綠燈。

　　2011年，凱美納在人民大會堂舉行了新中國成立以來級別最高的新藥上市會，不但成為“重大新藥創制”專項的樣本工程，還為市場營銷打下了艮好的基礎。

　　貝達人在采訪中都坦誠了他們的幸運，但這種幸運源自于務實的選擇，盡“人事”之后，“天命”自然會很好。

　　創新與創造往往是從無馬行空開始，太現實的人只會局限于現有的事物中，而失去了創意的靈感但貝達的故事告訴我們，創意的瞬間可以是不受拘束的，但實現夢想的過程離不開務實的思維。

　　凱美納的研發源于中國科學家在美國的研究，但當他們發現，在美國的產業化存在著重重困難，而祖國卻又十分需要這樣的藥物時，他們選擇回國，這畢竟是他們熟悉的土地，有廣闊的平臺讓他們施展拳腳。

　　在埃克替尼研發成功之時，覬覦者無數，貝達面對誘惑選擇了堅守，建立起自己的生產和銷售團隊。如今貝達的市值已經比當初翻了幾番，這種選擇是源于他們對產品和中國市場的了解，不但讓貝達在業界樹立了艮好的口碑，還為中國患者帶來了巨大福利。當問及是否要將凱美納推向國際市場，丁列明坦言時候未到，貝達還沒有運作海外市場的能力。對于在研的多個新藥，丁列明團隊已經為他們想好了合適的出路，有的撫養長大，有的收獲階段性成果。

　　在榮譽和利益面前，貝達的科學家們表現出了難得的冷靜，一次次務實的選擇讓命運一次次垂青。最近有本書，名叫《幸運不是天生的，是設計出來的》，與貝達的成功不謀而合。