近日，國際著名腫瘤學(xué)期刊《胸部腫瘤學(xué)雜志》(Journal of Thoracic Oncology, JTO）在線發(fā)表了恩沙替尼膠囊II期臨床研究（BTP-42322研究）的動態(tài)循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA（ctDNA）檢測分析結(jié)果，就間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK）陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者在服用恩沙替尼膠囊產(chǎn)生耐藥的原理進(jìn)行了研究，揭示了恩沙替尼治療過程中腫瘤進(jìn)化至耐藥的部分機(jī)制，可以有效指導(dǎo)進(jìn)一步的研究方向和臨床治療實(shí)踐。

該研究由中山大學(xué)腫瘤防治中心主任張力教授牽頭，貝達(dá)藥業(yè)作為申辦方，瑞普基因作為基因檢測及數(shù)據(jù)分析獨(dú)立承擔(dān)單位共同完成，從II期注冊研究中共獲得了168例患者的800多個樣本進(jìn)行檢測分析，是現(xiàn)在已經(jīng)報道的在ALK陽性NSCLC患者中最大的動態(tài)ctDNA相關(guān)研究。

肺癌分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），NSCLC約占肺癌的85%，ALK融合基因型是NSCLC中較為常見的靶點(diǎn)， 現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)表明，發(fā)生ＡLK重排的非小細(xì)胞肺癌患者約占所有非小細(xì)胞肺癌的３％～７％左右。針對這一靶點(diǎn)，國內(nèi)外已經(jīng)有多個產(chǎn)品上市，包括一代ALK抑制劑克唑替尼，二代阿來替尼、賽瑞替尼、布加替尼和三代勞拉替尼。這些藥物的臨床應(yīng)用給患者帶來了巨大的獲益，但是所有上述藥物在治療一段時間后，都不可避免地產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致疾病快速進(jìn)展。因此，了解耐藥機(jī)制，克服耐藥，使患者能夠從治療中長期獲益是臨床上亟待解決的問題，也是這些年研究的重點(diǎn)。

既往文獻(xiàn)報道，不同的ALK抑制劑耐藥機(jī)制存在差異，旁路激活及病理類型轉(zhuǎn)換是已知的耐藥機(jī)制。此外，二代ALK抑制劑產(chǎn)生耐藥以突變居多，不同的二代ALK抑制劑產(chǎn)生的耐藥突變位點(diǎn)也不盡相同，G1202R是已知的共有耐藥位點(diǎn)。此次研究通過獲取患者的外周血ctDNA，采用NGS基因測序方法（212 基因檢測試劑盒 瑞普基因），對前期已見文獻(xiàn)報到的，包括ALK 激酶區(qū)突變例如: L1196M、G1269A、C1156Y、G1202R、E1210K等大量耐藥位點(diǎn)，TP53以及其它基因的突變及耐藥情況進(jìn)行了深入研究。

結(jié)果顯示，在非ALK依賴通路上，TP53是一個重要的預(yù)后因素， TP53突變將加速耐藥的發(fā)生，在基線有TP53基因突變的患者其無進(jìn)展生存期（Progression Free Survival，PFS）與沒有發(fā)現(xiàn)突變的患者相比明顯較短（4.2 months [95% CI, 3.9-4.6] vs 11.7 months [95% CI, 9.0-14.5], p< 0.0001），同時，TP53突變還會增加突變負(fù)荷（Mutation Burden）, 有可能對預(yù)后產(chǎn)生一定的影響。

對ALK依賴通路上耐藥位點(diǎn)的檢測分析結(jié)果顯示，恩沙替尼在ALK通路上的主要的耐藥位點(diǎn)為G1269A、G1202R和E1210K突變，有可能是產(chǎn)生耐藥的原因之一，而上述突變卻對其他ALK抑制劑敏感或部分敏感，這一耐藥機(jī)制的闡明，提示應(yīng)考慮不同ALK抑制劑在伴有ALK突變的患者中不同的用藥順序，在使用恩沙替尼耐藥后，依然可以使用其他ALK抑制劑如阿來替尼、塞瑞替尼以及勞拉替尼繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)治療，給患者帶來長期獲益，該研究結(jié)果為恩沙替尼早期應(yīng)用，如提前至一線治療，提供了又一強(qiáng)有力的證據(jù)。

關(guān)于《胸部腫瘤學(xué)雜志》

《胸部腫瘤學(xué)雜志》創(chuàng)刊于2006年，是國際肺癌研究會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）的官方雜志，是國際著名的腫瘤學(xué)期刊之一，專注于報道胸部腫瘤尤其是肺癌方面在預(yù)防、檢測、診斷和治療的全球最新研究進(jìn)展，在學(xué)術(shù)界擁有較大的影響力，如其在2009年發(fā)表的國際肺癌新分期，2011年發(fā)表的肺腺癌病理新分類等，已經(jīng)廣泛應(yīng)用以指導(dǎo)臨床診療實(shí)踐。