近日，美國癌癥研究協會（AACR）年會在美國奧蘭多舉行。貝達藥業BPI-221351、BPI-452080、BPI-460372、BPI-472372、BPB-101多項自主研發成果精彩亮相。貝達藥業資深副總裁兼首席科學家王家炳博士、副總裁蘭宏博士、免疫學高級總監徐汶新博士現場參會。

△現場交流

01

BPI-221351，具有血腦屏障穿透能力的IDH1/2突變雙重抑制劑。

在80%以上的低至中度惡性膠質瘤和約20%的急性髓系白血病（AML）中發現存在異檸檬酸脫氫酶IDH1或IDH2的突變。雖然已有分別針對IDH1或IDH2突變的藥物獲批用于治療IDH突變癌癥，但現有的IDH1抑制劑不能穿過血腦屏障，而且由于長期用藥后存在交叉同工酶突變引起的耐藥，因此需要開發具有良好腦穿透能力的IDH1/2雙重抑制劑。

BPI-221351作為一種IDH1/2雙重抑制劑，在IDH1和IDH2突變蛋白中表現出良好的酶學抑制活性，并能夠有效降低攜帶IDH1或IDH2突變腫瘤細胞中的2-HG水平。在IDH突變的小鼠移植瘤模型中，單次口服給予BPI-221351后，24小時內可將荷瘤小鼠血漿中2-HG降低至基線水平。此外，BPI-221351具有較高的血腦屏障穿透能力，有望為腦膠質瘤和其他相關癌癥的治療以及IDH單抑制劑的耐藥提供了新的治療機會。

02

BPI-452080，一種針對HIF-2α的高效選擇性抑制劑，用于治療透明細胞腎細胞癌、VHL綜合征和其他實體腫瘤。

腫瘤抑制因子VHL（Von Hippel-Lindau）失活導致的低氧誘導因子2α（HIF-2α）積累和HIF靶基因的高表達是透明細胞腎細胞癌（ccRCC）常見的病因之一，抑制HIF-2α成為治療ccRCC的新方向。BPI-452080是貝達自主研發的國際領先的HIF-2α選擇性抑制劑，能夠特異性阻斷HIF-2α與HIF-1β異二聚體的形成，抑制下游靶基因的表達，在多個裸鼠異種移植瘤模型中，口服BPI-452080可劑量依賴性的抑制腫瘤生長。

BPI-452080呈現良好的生物利用度，ADME性質和安全性。BPI-452080計劃2023年初在中國開展I期臨床試驗，為ccRCC、VHL綜合征和其他實體腫瘤提供新的治療選擇。

03

BPI-460372，一種針對TEAD的選擇性、小分子共價抑制劑，用于治療攜帶Hippo通路異常的實體瘤。

Hippo信號通路是一條抑癌通路，通過下游的YAP/TAZ蛋白的活化，對器官發育、組織穩態和腫瘤發生起關鍵作用。轉錄因子TEAD在細胞核內與YAP/TAZ形成復合物而被激活，是Hippo信號通路主要的下游效應物。在包括間皮瘤、腦膜瘤、軟組織肉瘤和非小細胞肺癌等許多癌癥中，容易發生Hippo通路異常，如NF2缺陷、LATS1/2突變，進而導致YAP/TAZ和TEAD的轉錄激活。

BPI-460372作為一種新型小分子抑制劑，可共價不可逆地結合到TEAD蛋白棕櫚酰化口袋的半胱氨酸殘基上，阻止TEAD的棕櫚酰化，從而抑制TEAD蛋白的生物學功能。對Hippo通路異常的腫瘤, BPI-460372具有顯著的細胞增殖抑制活性，且在體內外可抑制其下游靶基因CTGF的mRNA和蛋白水平的表達。在體內，BPI-460372可劑量依賴地抑制NF2缺陷或LATS1/2突變的小鼠異種移植模型的腫瘤生長。此外，BPI-460372具有較高的口服生物利用度和良好的ADME性質。BPI-460372計劃于2023年初在中國開展I期臨床試驗，有望為攜帶Hippo通路異常的實體腫瘤提供新的治療選擇。

04

BPI-472372，針對腫瘤免疫治療的口服CD73小分子抑制劑。

CD73，又稱為細胞外5'-核苷酸酶，主要功能是將細胞外的單磷酸腺苷轉化為免疫抑制性腺苷。在腫瘤微環境中，腺苷可通過A2a/A2b受體介導信號傳導，抑制先天性和適應性免疫反應，促進腫瘤免疫逃避。抑制CD73以減少腺苷的產生是一種非常有前景的癌癥治療手段。

BPI-472372是一種強效的、具有良好選擇性的口服CD73小分子抑制劑。BPI-472372可顯著抑制可溶性和細胞結合型CD73核苷酶活性，而對其他的核苷酶以及發揮關鍵生理功能的受體、離子通道等蛋白無抑制活性。在MC38同種移植瘤小鼠模型中，BPI-472372顯示出良好的體內抗腫瘤作用，和PD-L1抗體聯用具有很好的協同抗腫瘤作用。此外，BPI-472372表現出良好的體內外DMPK性質，在多個動物種屬中具有較好的口服生物利用度和暴露量。在非臨床安全性研究中，BPI-472372展現出良好的安全性和極高的耐受劑量。

綜上所述，BPI-472372是一種強效、可口服的CD73小分子抑制劑，具有良好的體內外抗腫瘤效果、優異的ADME特性和廣泛的治療窗口。

05

BPB-101，靶向GARP-TGF-β復合體、成熟TGF-β以及PD-L1的三功能雙特異性抗體。

GARP-TGF-β信號軸是腫瘤免疫微環境中一個非常重要的免疫抑制通路，其中GARP信號軸是TGF-β釋放的源泉，而TGF-β是一種重要的免疫抑制因子。在腫瘤微環境中，TGF-β可以抑制T細胞、NK細胞和樹突狀細胞等免疫細胞的功能，從而幫助腫瘤細胞逃避免疫監視和攻擊。此外，TGF-β 信號還參與了上皮間充質轉化（EMT）和腫瘤血管生成等過程，并可以通過影響間質干細胞和成纖維細胞來調控腫瘤的發生和發展。

貝達藥業自主研發的BPB-101是一款全新的、擁有完全自主知識產權的First-in-class (FIC)大分子新藥，是具有三功能的雙特異性IgG1亞型人源化抗體，可以通過特異性結合GARP/TGF-β復合體或小潛伏復合物（SLC）來阻止TGF-β的產生，并特異性中和腫瘤微環境中已存在的成熟TGF-β，從而完全消除TGF-β軸的抑制作用。此外，BPB-101中的抗PD-L1（VHH）可以阻斷PD-1/PD-L1和CD80/PD-L1信號的免疫抑制作用，從而恢復和增強免疫殺傷力，抑制腫瘤生長。

綜上所述，BPB-101是一種與現有的PD-(L)1/TGF-β(R)或GARP抗體類不同的廣譜抗腫瘤藥物，BPB-101雙抗注射液可用于多種晚期實體瘤，臨床前藥效學研究中顯示出優異的抗腫瘤活性，毒理學研究中顯示出較大的安全性。BPB-101正在中國開展Ⅰ期臨床研究。

免疫學高級總監徐汶新博士表示，大會學術講座覆蓋領域非常廣泛，新藥研究細分化、差異化、創新性明顯，BPB-101項目在會場也獲得了眾多關注與認可，與行業專家展開了多場討論。這是一屆令人印象深刻的學術盛會，收獲頗豐。

副總裁蘭宏博士表示，此次學到很多最前沿的科學進展，切身看到新藥領域眾多新的研究成果。基于貝達的戰略合作、自主研發項目和與會專家深入交流，獲益匪淺。今后將繼續努力，把握國際前沿，做更多更好的新項目，提高中國新藥的全球競爭力。

資深副總裁兼首席科學家王家炳博士表示，今年公司所展示的5個項目廣受業內關注與認可，現場開展了多次互動交流。在展示產品的同時，也感受到新藥研發激烈的競爭，今后將繼續努力做更多新藥，讓貝達更多的自研產品走向海外，拓寬國際市場，為更多患者服務。

關于AACR

美國癌癥研究協會（AACR）是世界上規模最大的癌癥研究會議之一，每年都會吸引來自世界各地的2萬名專業人士出席會議。大會以科學的廣度和卓越的聲譽吸引著該領域的研究人員，促進癌癥研究領域科學家之間新知識新思想的交流，為下一代研究人員提供培訓機會，提高公眾對癌癥的認識。